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研究显示免疫系统内的机器如何激活T细胞以攻击

发布时间:2019-03-21 11:25:44

研究显示免疫系统内的机器如何激活T细胞以攻击癌症 由James Ives评论,MPsychOct 31 2018 在短短几年内,CAR T细胞和其他过继性T细胞疗法已成为最有希望的癌症免疫疗法之一。但即使这些

  研究显示免疫系统内的机器如何激活T细胞以攻击癌症

  由James Ives评论,MPsychOct 31 2018

  在短短几年内,CAR T细胞和其他过继性T细胞疗法已成为最有希望的癌症免疫疗法之一。但即使这些药物证明自己可以抵抗多种形式的白血病和淋巴瘤 - 并且可能存在某些实体肿瘤 - 但仍然存在关于它们如何起作用的基本问题。

  在今天由Immunity杂志在线发表的一项研究中,Dana-Farber癌症研究所,哈佛医学院,范德比尔特大学的科学家和其他机构的同事展示了免疫系统T细胞内的机制如何响应外部信号并激活细胞攻击癌症,感染或以其他方式患病的细胞。研究作者表示,这项研究结果基于15年来重建和组装信号处理机制关键部分的艰苦工作,可能有助于研究人员根据个体患者的需求微调T细胞疗法。

  T细胞的表面点缀着被称为T细胞抗原受体(TCRs)的结构,在体内巡逻感染或其他疾病的迹象。当他们密切关注时,他们的TCR锁定在称为抗原的蛋白质上,显示在装饰人体其他细胞表面的蛋白质结构上。抗原揭示细胞是正常的还是患病的。如果细胞是患病的,则这些“蛋白质位标志”是指蛋白质。被认为是“外国的”并且,T细胞接通或激活以杀死患病细胞。在CAR T细胞治疗中,数十亿患者的T细胞被移除并进行工程化以产生称为嵌合抗原受体或CAR的结构,其识别并锁定癌细胞。由此产生的CAR T细胞 - 基本上是普通T细胞的高性能版本 - 然后被输注到患者体内,在那里他们开始对抗肿瘤细胞。其他TCR免疫疗法使用基因工程T细胞,其使用天然TCR而不是嵌合受体来靶向特异性肿瘤细胞抗原,也称为新抗原。值得注意的是,在每个健康的人类中,有数十亿个不同的T细胞,每个T细胞都具有独特的TCR,并且能够共同识别识别患病细胞的无数抗原。

  “虽然CAR T细胞和T细胞通常在识别和杀死肿瘤细胞方面通常是有效的,但TCR工作的确切机制尚不清楚,”该研究的主要作者,Dana-Farber和哈佛医学院的Kristine Brazin博士说。 “当受体与肿瘤抗原连接时起源的信号如何通过细胞膜传递到细胞内部导致细胞活化?”

  回答这个问题涉及深入探讨TCR的复杂性。该受体不是一个刚性的无缝物体,它由八个不同的亚基组成,这些亚基可以在TCR操作时移动,甚至以高度精细的方式将一个亚基对彼此分离。

  TCR最突出的特征是两个长的组分,称为α和β,它们对于每个单独的T细胞是独特的,并且像细胞膜中的钳子一样延伸以捕获特定的细胞抗原。除了α和β之外,还有六个其他CD3亚基共同参与了特异性钳子检测到抗原的T细胞的信号传导。科学家清楚地了解了TCR从细胞表面上升的部分,但对T细胞膜中受体的固定部分知之甚少。

  Brazin和她的同事们专注于TCR的α区域。他们利用核磁共振技术确定了植入膜中的TCRα切片的结构。这里出现了惊喜。

  相关故事2100年可以根除宫颈癌抗癌免疫疗法可用于对抗HIVMUSC研究人员发现一类抗癌药物的新机制“假设这个区域,即所谓的跨膜片段,总是笔直的”, Brazin说。然而,“我们发现它有时会以L形结构弯曲。”

  当配置为L时,该片段主要保留在细胞膜内。当它像一根柔软的吸管一样伸直时,一端伸入细胞内部。

  “我们想要理解为什么这个区段有时在膜中如此浅地嵌入 - 呈L形”,“ Brazin说。 “我们试图让它成为直线。”

  为此,她和她的同事制作了两个蛋白质残基的突变版本,这些残基粘附在跨膜片段的两侧。突变其中一个称为Arg251的残基导致该片段稍微嵌入膜中。

   另一方面,Lys256让它变得更加沉浸。发现其他残基调节弯曲和直线形式之间的相互转换,后者突然进一步突破细胞膜。

  然而,在电池的表面上,这种弯曲和不弯曲产生了最大的不同。当跨膜区段呈完整L形时,它紧紧压在其侧面的CD3亚基上。当它伸出一点点时 - 就像Arg 251突变时那样 - 松紧度稍微松弛,T细胞进入激活的早期阶段。当它完全浸没在细胞膜中时,与CD3的间隙进一步扩大,T细胞进入后期激活,准备攻击肿瘤细胞。

  “跨膜区段和CD3亚基之间的连接越松散,T细胞活化状态越高,”布拉津的评论。 “我们的研究结果表明,在T细胞运动过程中TCR与抗原相互作用的机械力通过削弱跨膜区段和CD3之间的连接而启动T细胞活化。”

  该发现表明,扩大或缩小跨膜区段与CD3之间空间的小分子药物或基因工程方法可用于调整T细胞对癌症或其他非恶性疾病的攻击强度,如个体患者所需。研究人员说。

  “该研究代表了多学科基础科学的成功,解释了涉及抗原识别的生物制剂如何通过T细胞膜启动TCR信号传导,具有潜在的未来转化影响”。该研究的资深作者Ellis Reinherz博士说,他是Dana-Farber和哈佛医学院肿瘤内科免疫生物学实验室主任和医学教授。 “在十多年的研究工作中,需要一位像克里斯汀·布拉津这样具有不知疲倦的坚持,专注和智慧的特殊科学家来解决这个谜团”。他加了。

  来源:HTTPS://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2018/study-uncovers-key-parts-of-mechanism-for-activating-t-cells-to-fight-cancer-and-其他的疾病/