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科学家们揭示了导致多药耐药的主要蛋白质如何

发布时间:2019-06-12 14:38:11

科学家们揭示了导致多药耐药的主要蛋白质如何对治疗药物产生反应 2015年3月5日 癌症患者担心有一天他们的细胞可能开始使许多不同的化疗方案无效。这种现象称为多药耐药,导致

  科学家们揭示了导致多药耐药的主要蛋白质如何对治疗药物产生反应

  2015年3月5日

  癌症患者担心有一天他们的细胞可能开始使许多不同的化疗方案无效。这种现象称为多药耐药,导致肿瘤无法治疗。

  TSRI副教授张青海(右)与研究助理Sung Chang Lee一起在这里展示,是这两项研究的资深作者。

  现在,斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家发表了一对研究,展示了负责多药化疗耐药性的主要蛋白质如何改变形态并对治疗药物起反应。

  “这些信息将帮助我们设计更好的分子来抑制或规避多药耐药性,“ TSRI副教授张青海说,这两项研究的高级作者。

  该研究结果最近发表在两篇论文中:由纽约结构生物学中心联合任命的TSRI教授,由纽约结构生物学中心联合任命的Bridget Carragher共同领导的期刊结构研究,以及由Acta Crystallographica D部分共同领导的论文。 Geoffrey Chang,加州大学圣地亚哥分校Skaggs药学和药学院教授。

  蛋白质如何导致多药耐药性

  在多药耐药中起作用的蛋白质是称为ABC转运蛋白的V形蛋白质。 ABC转运蛋白存在于生命的所有王国中 - 从细菌到人类。在人类中,一种重要的ABC转运蛋白是P-糖蛋白(P-gp),它可以在“结合口袋”中捕获有害的毒素。并驱逐他们的细胞。

  问题是在癌症患者中,P-gp有时也开始识别化疗药物并将其排出。随着时间的推移,越来越多的癌细胞可以产生多药耐药性,消除了所有可能的治疗方法。

  “几乎所有的癌症死亡都可以归因于化疗的失败,“rdquo;张说。

  为了设计更有效的抗癌药物,科学家们将从更好地了解P-gp以及它如何与分子结合中受益。

  更好地了解运输商

  对于新的结构研究,研究人员在TSRI强大的电子显微镜下观察了P-gp。他们还研究了MsbA,这是一种在细菌中发现的类似转运蛋白。

  电子显微镜(EM)工作由博士后研究员Arne Moeller带头,他在Carragher实验室工作,前TSRI教授Clint Potter,国家自动分子显微镜资源共同负责人 - 解决了转运蛋白研究中的一个主要问题。

  相关故事从脂肪中释放的蛋白质可以改善健康状况超过三分之一的成年人错过了蛋白质的标记,发现研究MUSC的研究人员发现了一类抗癌药物的新机制。最近,研究人员只能比较转运蛋白制成的晶体结构图像。这些晶体学图像显示了转运蛋白的单个快照,但没有显示转运蛋白的形状如何变化。然而,使用EM,可以看到结构的一系列不同构象,基本上捕获P-pg和MsbA。

  新研究也得以开发新的化学工具。以前的研究受到这样的事实的阻碍:在细胞膜外,这些转运蛋白变成了非结构化的糊状物。

  “他们看起来像豆腐,” Sung Chang Lee说,他是TSRI实验室的研究助理,也是结构研究的共同第一作者。

  在这项研究中,研究人员使用脂质和多肽的溶液来模拟细胞膜中的自然条件。由张实验室开发的一种名为β折叠肽的新化学物质被用于稳定蛋白质并为新视角提供足够的稳定性。

  与EM一起,这项技术使研究团队能够捕获一系列图像,显示转运蛋白如何根据药物和核苷酸结合改变形状。他们发现转运蛋白有一个开放的结合口袋,不断切换到面对膜的不同侧面。

  “运输商经历了许多步骤—它就像一台机器,”张说。

  仔细研究绑定

  在第二项研究中,研究人员使用更高分辨率的X射线晶体学研究了P-gp的药物结合位点。

  他们在Acta Crystallographica D部分发表的研究结果显示了P-gp如何与称为配体的药物样分子相互作用。研究人员研究了与四种不同配体结合的转运蛋白晶体,以了解转运蛋白的反应情况。

  

  研究人员发现,当某些配体与P-gp结合时,它们会引起转运蛋白的局部构象变化。结合还增加了ATP水解的速率,其提供机械能并且可能是结合口袋闭合过程中的第一步。

  该团队还发现,配体可以与转运蛋白的不同区域结合,使附近的槽对其他分子开放。这表明可能难以完全停止药物排出过程。

  张说,这项研究的下一步是开发分子以逃避P-gp结合。

  出处:http://www.scripps.edu/